在最新一代的《惡靈古堡 4》中，玩家將扮演《惡靈古堡 2》的男主角 里昂（Leon），里昂在本代中已成為美國政府的頂尖探員，為了執行搜索美國總統女兒的任務，深入歐洲的某個村落，遭遇到整村的狂暴村民，而陷入苦戰。
惡靈古堡 4》的主角是與 2 代相同的里昂（Leon），當時還只是個小警員的他，如今已成為美國政府的一流探員。故事敘述里昂為了追尋美國總統失蹤的女兒 雅雪麗（Ashley），而深入歐洲的某個鄉間村落，卻遭遇到無數狂暴村民的追殺，為了讓雅雪麗與自己成功逃出生天，兩人不得不面對接踵而來的危機，逐漸深入巨大的未知陰謀與恐怖之中。遊戲中雨傘公司已遭消滅，所有狂暴的村民也不是以僵屍的型態出現，究竟是什麼導致這樣大規模的狂暴現象？在 2 代中與里昂生死與共而發展出一段情的神秘女性愛達‧王（Ada Wong），也再度現身，這是否意味著雨傘公司餘孽猶存？
遊戲特色：
結合Wii的特殊體感操控，將讓玩家感受到更多惡靈古堡的驚悚緊張感
在Wii版本中，Ada Wong將有專屬劇本，並將有更多的演出
不同於系列作傳統的 2D 背景 3D 人物表現手法，本次將採用完全 3D 化的方式呈現，場景的範圍比起前作也擴大許多，並以 16:9 的寬螢幕模式顯示，不但視野更加廣闊、行動更為靈活，遊戲的進行也更加連貫。
在系統方面，因應全 3D 化的變革，玩家角色的行動將更加的自由，並加入了新的行動按鈕（Action Button），除了原本以刀槍的攻擊之外，還可以搭配包括跳躍、翻牆、掀梯、破窗、腳踢...等各種因應狀況而生的行動，例如可以手槍射擊敵人腳部，讓敵人跪倒，再以腳踢的方式打敗敵人，或者像是動作電影一般，施展翻牆破窗等矯健帥氣的身手。
系統主要由第一人稱視點以及另外兩種第三人稱新視點所構成，遊戲中將以這三種視點交替進行，遊戲的操作基本上與先前「惡靈古堡」系列相同。與以往的《惡靈古堡》系列作傳統不同，在《惡靈古堡 4》中，玩家的體力計量表與殘餘彈藥量將會直接顯示於畫面上，恢復體力則依舊是使用系列作中為大家所熟知的藥草與急救噴霧罐，而遊戲選單與以往的作品幾乎是一樣的，令玩家可以輕鬆上手。
而等待主角里昂的，是小至捕鼠器，大至雷射光等各式陷阱，而以敵人身分登場的村民們，似乎是以西班牙語彼此交談著，與以往幾乎沒有思考與溝通能力，依照本能行動的殭屍與生化怪物們大不相同，他們能彼此溝通，具備思考能力，會以鐮刀、斧頭、長柄叉等許許多多銳利且可拋擲的凶器攻擊玩家，會設置各式各樣的陷阱，並使用各種手段引誘玩家落入圈套，其反應與行為就如同真人一般，但卻又毫不留情的要致玩家於死地，令玩家感受到充滿人類氣息的威脅與恐怖感。而這些村民為什麼要攻擊里昂呢？是感染了新種病毒而變得殘暴？或者是被不知名的存在所操縱？或者只是單純的恐怖份子暴力集團？這些目前都還是個謎團。
面對狂暴村民們的威脅，里昂可將村民們拋擲過來的凶器以子彈擊開，以行動按鈕來實行因應各種環境與狀況所能採取的應變措施﹔里昂也將配備有雙筒望遠鏡，可以隱藏自己的行蹤，像是躲藏在樹木後面，以望遠鏡觀察四周動靜，遊戲中也將會有狙擊槍的存在，配合上第一人稱視點，可以說是加入了先前所沒有的匿蹤與狙擊要素。
